Entwicklung von Medikamenten

Der lange Weg zum neuen Medikament

Die Entwicklung eines neuen Medikaments dauert meist länger als zehn Jahre. Von mehreren Tausend in der Grundlagenforschung und Präklinik untersuchten Substanzen erhalten am Ende dieses langen Weges ein bis zwei Kandidaten die Zulassung der Arzneimittelbehörden. Das DZIF ist in vielen Entwicklungsprojekten von Anfang an dabei. Sein Aufgabenbereich ist breit: Er umfasst die Identifizierung neuer Angriffspunkte (Targets) für Antiinfektiva und Impfstoffe ebenso wie die Entdeckung neuer Wirkstoffe und Biomarker, die präklinische Forschung sowie klinische Studien der Phasen I und II. Spätestens nach Phase II strebt das DZIF eine Zusammenarbeit mit der Pharmaindustrie an, um die Produktentwicklung weiter voranzutreiben.

Die Entwicklungsphasen in der translationalen Medizin

Fokus Patient

Am Anfang steht ein medizinischer Bedarf. Gibt es Krankheiten, die nicht gut heilbar sind? Könnten Impfstoffe vor der Krankheit schützen? Brauchen die Betroffenen neue Medikamente, weil die alten nicht mehr wirken? Ganz aktuell ist das Problem der Antibiotikaresistenzen, das im DZIF einen wichtigen Forschungsbereich darstellt.

Neue Angriffspunkte finden und Wirkstoffkandidaten entwickeln

In vielen Fällen beginnt die Suche nach einem neuen Medikament mit einer genauen Analyse des Krankheitsgeschehens. An welcher Stelle können Wirkstoffe eingreifen und den Prozess zum Wohl der Betroffenen beeinflussen? Oft sind es Moleküle wie Enzyme oder Rezeptoren, die als Ziel (Target) von Medikamenten in Frage kommen. Dann erfolgt die Suche nach geeigneten Wirkstoffkandidaten: über Screenings von Substanzbibliotheken, aber auch über die gezielte Synthese von Substanzen, die an das Target binden können.
Im DZIF konnten 2015 über Screeningverfahren unter anderem zwei antibiotische Substanzen mit neuen Wirkmechanismen gefunden werden: Cystobactamide und Teixobactin. Eine Optimierung der Substanzen für weitere Studien ist nun der nächste wichtige Schritt.

Präklinische Entwicklung: Zellkulturen und Tiermodelle

Bevor die Wirkstoffkandidaten in irgendeiner Form am Menschen getestet werden, muss ihre Wirksamkeit und ihre Verträglichkeit in Zellkulturen und Tieren bewiesen werden. Erweist sich die Substanz in diesen Laborversuchen als toxisch oder extrem unverträglich, hat sie keine großen Chancen auf eine Weiterentwicklung. Ist die Präklinik erfolgreich, kann es mit der Entwicklung weitergehen.
Im DZIF konnten beispielsweise ein Impfstoffkandidat für das MERS-Coronavirus und ein neuer Wirkstoff gegen Tuberkulose die präklinischen Studien mit Erfolg bestehen, sodass hier die nächste Phase begonnen hat oder vorbereitet wird.

Phase-I-Studien: Erprobung mit wenigen Gesunden

In einer ersten klinischen Studie mit wenigen gesunden Erwachsenen wird zunächst die Verträglichkeit und die Sicherheit des Wirkstoffkandidaten getestet. Wie verhält sich die Substanz im Körper? Welche Dosis kann ohne Nebenwirkungen verabreicht werden und ist das Medikament sicher? Für diese Studien muss der Wirkstoff zuvor unter GMP-Bedingungen hergestellt werden. Das heißt streng kontrolliert nach den Richtlinien der „Good Manufacturing Practice“. In der Regel nehmen 60 bis 80 Probanden an einer solchen Studie teil.
Ein gutes Beispiel für eine erfolgreiche Phase-I-Studie im DZIF ist die Entwicklung eines Ebola-Impfstoffs, der parallel an vier Standorten in Europa geprüft wurde – einer davon war der DZIF-Standort Hamburg-Lübeck-Borstel-Riems. Die Phase-I-Studie verlief erfolgreich und leitete die Weiterentwicklung zum Impfstoff ein, die nun von einem Pharmaunternehmen fortgesetzt wird.

Phase-II-Studien: Erprobung mit wenigen Kranken

Verträglichkeit und Wirksamkeit sind getestet, nun geht es in den Phasen IIa und II b darum, die Wirksamkeit, die Verträglichkeit und die Dosierung zu untersuchen. Dafür wird zunächst die Darreichungsform entwickelt. Soll der Wirkstoff beispielsweise in Form einer Tablette, einer Salbe oder einer Injektionslösung verabreicht werden? Bei Phase IIa-Studien wird vor allem das Therapiekonzept überprüft (Proof of Concept), in Phase IIb-Studien geht es darum, die richtige Dosis zu finden. Phase II-Studien schließen in der Regel 100 bis 500 erwachsene Erkrankte in die Studie ein. Die Teilnahme ist freiwillig, alle klinischen Studien müssen vor Beginn jeweils von der zuständigen nationalen Behörde und der Ethik-Kommission genehmigt werden.
Ein im DZIF mit entwickelter Wirkstoff gegen Hepatitis B – Myrcludex B – konnte bereits in einer Phase-II-a-Studie getestet werden und ist ein aussichtsreicher Kandidat für die weitere Produktentwicklung.

Phase-III-Studien: Erprobung mit vielen Kranken

In der letzten Phase vor einer möglichen Zulassung als Medikament erproben Ärzte das Arzneimittel an tausenden von Patienten, um zu sehen, ob sich Wirksamkeit und Unbedenklichkeit auch bei vielen unterschiedlichen Patienten bestätigen lassen. Dabei werden auch Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten erprobt. Phase II- und Phase-III-Studien sind typischerweise sog. kontrollierte Studien: Ein Teil der Patienten erhält das neue Mittel, eine andere Gruppe das bisherige Standardpräparat. 

 

© Universitätsklinikum Freiburg
... to Bed