Niedermolekulare Inhibitoren des alpha-Toxins von Staphylococcus aureus gegen schwere Lungeninfektionen
Staphylococcus aureus (S. aureus) ist ein weit verbreiteter Besiedler von Haut und Schleimhäuten. Insbesondere bei intubierten Intensivpatient:innen ist die Besiedelung der unteren Atemwege ein zentraler Risikofaktor für die Entwicklung einer Pneumonie, die zu den häufigsten Infektionen auf Intensivstationen zählt.
Ein entscheidender Treiber für einen schweren Verlauf ist das α-Hämolysin (α-Toxin) von S. aureus. Dieses toxisch wirkende Protein lagert sich zu ringförmigen Komplexen zusammen, die Poren in der Membran menschlicher Zellen bilden – darunter Immunzellen sowie Zellen der Blutgefäße und der Atemwege. Dadurch kommt es zum Zelltod der betroffenen Zellen, die eigentlich vor der Ausbreitung der Infektion schützen sollen. Gleichzeitig wird eine starke Entzündungsreaktion ausgelöst, die das Gewebe schädigt und den Krankheitsverlauf erheblich verschlimmert.
„Unsere Strategie greift nicht das Bakterium selbst an, sondern neutralisiert gezielt ein von ihm produziertes Toxin. Damit eröffnen wir eine neue therapeutische Perspektive – besonders für schwer erkrankte Menschen mit hohem Infektionsrisiko.“
Hintergrund
Die Prävention und Behandlung von S. aureus-Infektionen stellt eine zunehmende Herausforderung dar – insbesondere im intensivmedizinischen Umfeld. Trotz intensiver Therapie kann eine beatmungsassoziierte Pneumonie tödlich verlaufen.
Das α-Toxin gilt seit Langem als einer der wichtigsten Virulenzfaktoren von S. aureus, insbesondere bei Pneumonien. Epidemiologische, präklinische und klinische Studien belegen seine zentrale Rolle bei der Gewebe- und Immunzellschädigung und beim Fortschreiten der Erkrankung. Eine gezielte Neutralisierung dieses Toxins eröffnet daher einen neuartigen therapeutischen Ansatz, der nicht auf die Abtötung der Bakterien abzielt, sondern deren krankmachende Eigenschaften hemmt.
Das Konzept der sogenannten „Pathoblocker“, also Wirkstoffe, die bakterielle Virulenzmechanismen und nicht das Bakterium selbst hemmen, gilt als zukunftsweisend. Da antivirulente Wirkstoffe weniger stark als Antibiotika auf das Überleben des Erregers zielen, kann der Selektionsdruck – und damit das Risiko einer Resistenzentwicklung – geringer sein.
Entwicklung
Forschende um Prof. Mark Brönstrup am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung haben in enger Zusammenarbeit mit dem Lead Discovery Center in Dortmund erstmals niedermolekulare Inhibitoren des α-Toxins identifiziert und systematisch optimiert. Die Forschenden entwickelten ein miniaturisiertes Testsystem, mit dem sie über 180.000 Substanzen auf ihre Fähigkeit hin untersuchten, die Wirkung von α-Toxin zu blockieren. Wirkstoffkandidaten aus der Klasse der Quinoxalindione, insbesondere die Substanz H052, erwiesen sich dabei als hochwirksam, sowohl in Zellkultur als auch in Tiermodellen.
Im Mausmodell konnte der Wirkstoff die Überlebensrate bei einer akuten Lungeninfektion mit dem hochvirulenten S. aureus-Stamm USA300 deutlich erhöhen, sowohl bei vorbeugender als auch bei therapeutischer Verabreichung. Gleichzeitig reduzierten sich Entzündungsmarker sowie die bakterielle Last in der Lunge von immunkompetenten Mäusen. Ebenfalls wirkungsvoll war die Kombination von H052 mit dem Antibiotikum Linezolid.
Aktuell laufen pharmakokinetische Untersuchungen sowie abschließende Wirksamkeitsstudien, die die Grundlage für eine belastbare Dosisvorhersage beim Menschen bilden sollen. Parallel dazu werden die Herstellung präklinischer und klinischer Prüfmuster vorbereitet sowie die regulatorisch erforderliche präklinische Toxikologie und Sicherheitspharmakologie geplant.
Ein weiterer wichtiger Baustein des Projekts ist die translationale Begleitforschung: In Zusammenarbeit mit Wissenschaftler:innen der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) startet derzeit eine observatorische klinische Studie mit beatmeten Intensivpatient:innen. Mithilfe standardisierter Beprobung der Atemwege und mikrobiologischer Analysen sollen diagnostische Verfahren zur Detektion des α-Toxins in der Lungenflüssigkeit etabliert werden. Diese Daten bilden die Grundlage für die statistische Planung einer späteren Proof-of-Concept-Studie. Der Eintritt des Wirkstoffs in die klinische Prüfung wird für das Jahr 2027 angestrebt.
Partner
Weitere Förderer des Projekts
- Combating Antibiotic-Resistant Bacteria Biopharmaceutical Accelerator (CARB-X)
- Institute for Biomedical Translation (IBT)
- Helmholtz-Gemeinschaft
