Neuer Genomtest deckt unerkannte arzneimittelresistente Tuberkulose in Eswatini auf
Gezielte Sequenzierung identifiziert gefährliche Tuberkulosestämme, die bei routinemäßigen diagnostischen Tests übersehen werden und liefert wichtige Informationen für lebensrettende Behandlungsentscheidungen.
Forschenden in Eswatini ist gemeinsam mit einem internationalen Konsortium ein wichtiger Fortschritt in der Tuberkulosediagnostik gelungen. Mithilfe gezielter Genomsequenzierung konnten sie medikamentenresistente Tuberkulosestämme nachweisen, die von herkömmlichen Tests bislang übersehen werden. Die in der Fachzeitschrift Nature Communications veröffentlichten Ergebnisse zeigen eine bislang unterschätzte Lücke in der Tuberkulosebekämpfung im südlichen Afrika und eröffnen neue Möglichkeiten für eine bessere Behandlung betroffener Patientinnen und Patienten.
In der Studie wurde der Einsatz der sogenannten „Targeted Next-Generation-Sequenzierung“ (tNGS) als Bestandteil der routinemäßigen Tuberkuloseversorgung in Eswatini untersucht, einem Land mit hoher Belastung durch multiresistente Tuberkulose (MDR-TB). Das Verfahren ermöglicht eine detaillierte Analyse der genetischen Eigenschaften von Erregern direkt aus Patientenmaterial und liefert dadurch deutlich umfassendere Informationen zu Arzneimittelresistenzen als Standardtests.
Die Ergebnisse zeigen, dass insbesondere eine problematische Form der Rifampicin-resistenten Tuberkulose, verursacht durch die Mutation rpoB I491F, von routinemäßigen Diagnosetests häufig nicht erkannt wird. Dies führt zu einer erheblichen Unterschätzung von Medikamentenresistenzen und birgt ein großes Risiko einer nicht adäquaten Therapie.
„Eine genaue Resistenzdiagnostik ist die Grundlage jeder erfolgreichen TB-Behandlung“, sagt Projektkoordinator Prof. Stefan Niemann, Direktor des Programmbereichs Infektionen am Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum, und stellvertretender Koordinator des Forschungsbereichs Tuberkulose am Deutschen Zentrum für Infektionsforschung (DZIF). „Unsere Ergebnisse zeigen, dass viele Patientinnen und Patienten, die zunächst als weniger stark resistent eingestuft wurden, tatsächlich multiresistente Stämme aufwiesen, die mit konventionellen Diagnoseverfahren nicht erkannt wurden.“
Verborgene Resistenzen aufgedeckt
Zwischen Juni 2021 und Dezember 2024 analysierten Forschende 234 Patientenproben von Personen mit Verdacht auf arzneimittelresistente Tuberkulose oder Therapieversagen. Mithilfe von tNGS identifizierte das Team in 159 Tuberkulosestämmen eine Rifampicin-Resistenz. Bemerkenswert ist, dass nahezu zwei Drittel dieser Stämme die Rifampicin Resistenzmutation rpoB I491F trugen, eine bekannte „diagnostic escape“-Mutation, die von mehreren weit verbreiteten Testverfahren nur unzureichend erfasst wird.
Noch besorgniserregender sind die Ergebnisse zur Resistenz gegenüber Bedaquilin, einem der wichtigsten Medikamente in modernen MDR-TB-Behandlungsregimen. Genetische Marker für Bedaquilin-Resistenz wurden in mehr als der Hälfte aller Rifampicin-resistenten Stämme sowie in 85 Prozent der Stämme mit rpoB I491F-Mutation nachgewiesen.
„Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass ein erheblicher Anteil der Patientinnen und Patienten möglicherweise Behandlungsregime erhält, die Medikamente enthalten, gegen die ihre Erreger bereits resistent sind“, so Debrah Vambe vom Baylor College of Medicine Children’s Foundation Eswatini, Erstautorin der Studie und Studienleiterin in Eswatini.
Grafische Übersicht über das Studiendesign, die wichtigsten Ergebnisse und die klinischen Implikationen der gezielten Next-Generation-Sequenzierung (tNGS) zum Nachweis von Tuberkulose-Arzneimittelresistenzen in Eswatini.
Direkte Auswirkungen auf die Versorgung der Patient:innen
Die Einführung von tNGS hatte unmittelbare Auswirkungen auf die Versorgung: In mehr als der Hälfte der Fälle mit verfügbaren klinischen Daten führte die Sequenzierung zu einer Anpassung der Therapie. Trotz komplexer Resistenzmuster wurde bei 88 Prozent dieser Patientinnen und Patienten ein erfolgreicher Behandlungsabschluss erreicht.
Bedeutung für die globale Tuberkulosekontrolle
Die Ergebnisse werfen grundlegende Fragen zur Aussagekraft routinemäßiger Diagnostik bei arzneimittelresistenter Tuberkulose auf. Da insbesondere I491F-assoziierte Rifampicin Resistenzen häufig übersehen werden, besteht das Risiko fehlerhafter Resistenzdiagnostik und unzureichender Behandlung. Zudem stellt die gleichzeitige Resistenz gegenüber Rifampicin und Bedaquilin die Wirksamkeit standardisierter Regime wie BPaLM in betroffenen Regionen infrage.
Die Forschenden betonen, dass eine breitere Anwendung sequenzierungsbasierter Diagnostik entscheidend sein könnte, um Resistenzlücken zu schließen, Therapieversagen zu reduzieren und die weitere Ausbreitung resistenter Erreger einzudämmen. Die Erfahrungen aus Eswatini zeigen, wie die Genomsequenzierung zentrale diagnostische Lücken schließen und eine präzisere, personalisierte Tuberkuloseversorgung unterstützen kann.
Wichtigste Ergebnisse
- Durch gezielte Next-Generation-Sequenzierung wurde bei 159 TB-Stämmen eine Rifampicin-Resistenz festgestellt.
- 64 Prozent der Rifampicin-resistenten Stämme wiesen die diagnostische Escape-Mutation rpoB I491F auf.
- Bei 55 Prozent der Rifampicin-resistenten Stämme wurden Mutationen nachgewiesen, die mit einer Bedaquilin-Resistenz assoziiert sind.
- Routinemäßige diagnostische Tests unterschätzten das Ausmaß der multiresistenten Tuberkulose erheblich.
- Die Sequenzierungsergebnisse führten bei 53 Prozent der Patientinnen und Patienten zu einer Änderung der Behandlung.
- Bei 88 Prozent der Patient:innen, für die Ergebnisdaten vorlagen, wurde ein Behandlungserfolg erzielt.
Die Ergebnisse unterstreichen die wachsende Bedeutung genomischer Technologien für die Diagnose, Überwachung und Behandlung von Tuberkulose, insbesondere in Regionen, in denen weiterhin hochresistente Stämme auftreten und sich ausbreiten.
Beteiligte Organisationen
An der Studie waren Forschende der folgenden Organisationen beteiligt: Forschungszentrum Borstel, Leibniz-Lungenzentrum, Deutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF), Baylor College of Medicine Children’s Foundation Eswatini (Mbabane), Baylor College of Medicine (Houston, USA), Global TB Program des Baylor College of Medicine (Houston, USA), National Tuberculosis Reference Laboratory, Eswatini Health Laboratory Services, Ministry of Health (Mbabane, Eswatini), National TB Control Program (Manzini, Eswatini). Die Arbeiten wurden zudem durch ein internationales Konsortium von Partnerinstitutionen aus Eswatini, Europa und den USA unterstützt.
Quelle: Pressemitteilung des Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum
