HEVbnAb: Breit neutralisierende Antikörper gegen das Hepatitis-E-Virus
Elektronenmikroskopische Aufnahme von Hepatitis-E-Viren (HEV).
Aus dem Serum von Patient:innen, die eine akute Infektion mit dem Hepatitis-E-Virus (HEV) überstanden haben, wurden breit neutralisierende Antikörper (englisch: broad neutralizing antibodies, bnAbs) isoliert. Mehrere dieser Antikörper erkannten das HEV-Kapsidprotein pORF2, das Hauptstrukturprotein aller humanpathogenen HEV-Genotypen sowie eines kürzlich neu aufgetretenen, von Ratten übertragenen HEV.
Die Weiterentwicklung des vielversprechendsten Antikörperkandidaten könnte eine spezifische therapeutische Option zur Behandlung von chronischen und akuten HEV-Infektionen darstellen – beispielsweise bei Schwangeren oder bei Patient:innen mit dekompensierter Leberschädigung. Gleichzeitig könnte dieser Antikörper als prophylaktische Option zum Schutz immungeschwächter Patient:innen vor HEV-Infektionen und den dadurch verursachten Erkrankungen dienen.
„Unser Ziel ist die Entwicklung einer Therapie für chronische und akute HEV-Infektionen, die auch immungeschwächte Patientinnen und Patienten vor HEV und den dadurch verursachten Erkrankungen schützt.“
Hintergrund
Das Hepatitis-E-Virus (HEV) ist ein nicht umhülltes RNA-Virus aus der Familie der Hepeviridae und weltweit die häufigste Ursache für virale Hepatitis. Laut der Weltgesundheitsorganisation (WHO) infizieren sich jährlich etwa 20 Millionen Menschen mit dem Virus. Im Jahr 2015 verliefen 3,3 Millionen dieser Infektionen symptomatisch, vorwiegend in endemischen Regionen in Südostasien, und 44.000 Menschen starben daran. Es existieren vier für den Menschen relevante Genotypen: Die Genotypen 1 und 2 werden fäkal-oral aufgrund ungenügender hygienischer Bedingungen übertragen, während Infektionen mit den Genotypen 3 und 4 meist durch den Verzehr von unzureichend gegartem Schweinefleisch oder durch Bluttransfusionen bzw. Organtransplantationen von HEV-positiven Spendern verursacht werden.
Eine HEV-Infektion heilt in den meisten Fällen von selbst aus. Sie kann jedoch bei bis zu 30 Prozent der infizierten Schwangeren im dritten Schwangerschaftstrimester tödlich verlaufen und bei immunsupprimierten Personen eine chronische Infektion auslösen, die rasch zu Leberzirrhose führen kann.
Für eine HEV-Infektion sind zwei Formen von Virionen charakteristisch: eine pseudo-umhüllte Form, die von einer Lipidmembran umgeben ist, sowie eine nicht umhüllte Form. Ein weiteres wichtiges Merkmal bei HEV-infizierten Personen ist das Vorhandensein hoher Konzentrationen eines sezernierten pORF2-Kapsidprotein-Dimers im Blut. Es wird angenommen, dass dieses Dimer als Antikörper-Köder fungiert.
Derzeit gibt es keine zugelassene Behandlung für HEV. Eine Off-Label-Behandlung von chronischem HEV mit Ribavirin ist häufig mit schweren Nebenwirkungen verbunden, die zum Abbruch der Behandlung oder zur Änderung der Dosis führen können. Zudem wird nur bei etwa 80 Prozent der chronisch infizierten Patient:innen eine Heilung erreicht. Für schwangere Frauen und Patient:innen mit Nierenschädigung ist diese Behandlung kontraindiziert. Für diese Patientinnen sowie für die verbleibenden 20 Prozent der chronisch infizierten Patient:innen, die mit Ribavirin nicht therapiert werden können, werden dringend neue therapeutische Optionen benötigt.
Entwicklung
Da neutralisierende Antikörper Schutz vermitteln können, stellen breit neutralisierende Antikörper gegen das HEV-Kapsidprotein einen vielversprechenden neuen Therapieansatz dar. An diesem Punkt setzt eine Gruppe von Forschenden um Prof. Thomas Krey, Direktor des Instituts für Biochemie der Universität zu Lübeck und Wissenschaftler in den DZIF-Forschungsbereichen Hepatitis und Infektionen im immungeschwächten Wirt, gemeinsam mit ihren Teams an. Die Forschenden haben eine Reihe von humanen neutralisierenden Antikörpern isoliert, die gegen das HEV-pORF2-Kapsidprotein gerichtet sind. Nun untersuchen sie die Struktur und Wirkungsweise der Antikörper im Labor.
Partner
- Universität zu Lübeck
- TWINCORE, Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung
- Medizinische Hochschule Hannover
- UKE Hamburg-Eppendorf
