PANTIPA: Monoklonale Antikörper gegen Pseudomonas aeruginosa
Kryoelektronenmikroskopische Rekonstruktion der Antigen-Bindungsregion eines humanen Antikörpers (gelb) an das Nadelspitzenprotein (blau) des Typ-III-Sekretionssystems von Pseudomonas aeruginosa. Die Bindung des Antikörpers führt zu einer Hemmung des Sekretionssystems, eines wichtigen Virulenzfaktors von P. aeruginosa.
Pseudomonas aeruginosa ist ein multiresistenter Keim, der lebensbedrohliche Infektionen wie Sepsis oder Lungenentzündungen verursachen kann. Ein zentrales Angriffswerkzeug dieses Bakteriums ist das Typ-III-Sekretionssystem (T3SS) mit dem Schlüsselprotein PcrV. Forschende am DZIF haben herausgefunden, dass einige chronisch infizierte Patientinnen und Patienten hochwirksame Antikörper gegen PcrV entwickeln. Darauf aufbauend konnten sie monoklonale Antikörper (mAbs) herstellen, die das T3SS blockieren und so die Virulenz von P. aeruginosa neutralisieren. Ziel des PANTIPA-Projekts ist es, den wirksamsten patientenabgeleiteten monoklonalen Antikörper (mAb)-Kandidaten für die klinische Anwendung gegen Infektionen mit P. aeruginosa weiterzuentwickeln.
„Mit diesem Projekt legen wir die Grundlage, innovative Antikörpertherapien aus der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung zu überführen. Unser Ziel ist es, Patientinnen und Patienten mit schweren Infektionen eine wirksame und sichere Alternative zu bieten.“
Hintergrund
Antibiotikaresistenz zählt zu den größten Herausforderungen der modernen Medizin. Besonders Pseudomonas aeruginosa gilt als ein berüchtigter, multiresistenter Erreger, der sich häufig herkömmlichen Antibiotikatherapien entzieht und dadurch schwer behandelbare Infektionen verursacht. Insbesondere bei schwerkranken oder immungeschwächten Patientinnen und Patienten kann er lebensbedrohliche Infektionen wie Lungenentzündungen, Wundinfektionen oder Sepsis auslösen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) zählt P. aeruginosa deshalb zu den Erregern, für die dringend neue Behandlungsmöglichkeiten entwickelt werden müssen.
Ein besonders gefährlicher Mechanismus von P. aeruginosa ist das sogenannte Typ-III-Sekretionssystem (T3SS). Damit injiziert das Bakterium giftige Proteine direkt in menschliche Zellen, was den Krankheitsverlauf verschlimmern kann. Ein zentrales Bauteil dieses Systems ist das Protein PcrV, das wie ein „Schlüssel“ für den Angriff des Bakteriums wirkt. Blockiert man PcrV, wird das T3SS unschädlich gemacht – das Bakterium verliert damit einen wichtigen Teil seiner Gefährlichkeit.
Entwicklung
Forscher:innen am DZIF haben entdeckt, dass Menschen, die über längere Zeit mit P. aeruginosa infiziert sind, besonders wirksame Antikörper gegen PcrV bilden. Antikörper sind natürliche Abwehrstoffe unseres Immunsystems, die gezielt Krankheitserreger oder deren Bestandteile erkennen und neutralisieren können. Auf dieser Grundlage konnten im Labor monoklonale Antikörper (mAbs) hergestellt werden, die direkt gegen PcrV gerichtet sind. Erste Untersuchungen zeigen: Diese Antikörper können die Wirkung des T3SS vollständig blockieren und wirken im Tiermodell ähnlich wie ein Antibiotikum.
Es ist ein zweistufiger Ansatz geplant, bei dem zunächst durch umfangreiche In-vitro- und In-vivo-Pharmakokinetik- und Wirksamkeitsstudien ein optimaler mAb-Kandidat ausgewählt werden soll. In der ersten Projektphase wird der vielversprechendste monoklonale Antikörper gegen P. aeruginosa identifiziert. Mehrere Antikörper-Kandidaten werden in verschiedenen Mausmodellen getestet, um ihre Wirksamkeit bei Lungen-, Blutstrom- und Weichteilinfektionen zu bewerten. Parallel dazu untersuchen die Forschenden, wie sich die Antikörper im Körper verteilen, wie lange sie wirksam bleiben und ob Nebenwirkungen auftreten.
Anschließend wird der beste Kandidat gegen zahlreiche klinische Pseudomonas-Isolate geprüft, um sicherzustellen, dass er auch bei unterschiedlichen Bakterienstämmen wirksam bleibt. Zudem wird beobachtet, ob sich während der Behandlung Resistenzen entwickeln können. Parallel erfolgt eine umfassende Marktanalyse, um potenzielle Einsatzgebiete auch aus wirtschaftlicher Perspektive zu bewerten. Dies geschieht in enger Abstimmung mit dem Team der Produktentwicklung des DZIF, das auch in das Projektmanagement eingebunden ist.
Für die Weiterentwicklung des Projekts konnten zusätzliche Fördermittel eingeworben werden:
- Das Forschungsprojekt wird in der ersten Förderrunde des Programms „GO-Bio next“ des Bundesministeriums für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) mit 5,4 Millionen Euro unterstützt.
- Die ForTra gGmbH für Forschungstransfer der Else Kröner-Fresenius-Stiftung (EKFS) unterstützt die GMP-konforme Herstellung des Antikörpers mit 1,2 Millionen Euro. GMP (Good Manufacturing Practice) steht für „Gute Herstellungspraxis“ und beschreibt strenge Qualitätsstandards, die für die Produktion von Medikamenten vorgeschrieben sind.
- Ergänzend fördert die EKFS über ihre Förderlinie „Translatorik“ mit 350.000 Euro die Vorbereitung einer Phase-I-Studie, in der der Antikörper erstmals am Menschen getestet werden soll.
Der Start der GMP-Produktion ist derzeit für das erste Quartal 2026 geplant.
