PANTIPA: Monoklonale Antikörper gegen Pseudomonas aeruginosa
Kryoelektronenmikroskopische Rekonstruktion der Antigen-Bindungsregion eines humanen Antikörpers (gelb) an das Nadelspitzenprotein (blau) des Typ-III-Sekretionssystems von Pseudomonas aeruginosa. Die Bindung des Antikörpers führt zu einer Hemmung des Sekretionssystems, eines wichtigen Virulenzfaktors von P. aeruginosa.
Pseudomonas aeruginosa ist ein bakterieller Erreger, der lebensbedrohliche Infektionen wie Sepsis oder Lungenentzündungen verursachen kann und häufig gegen mehrere Antibiotika resistent ist. Ein zentrales Angriffswerkzeug dieses Bakteriums ist das Typ-III-Sekretionssystem (T3SS) mit dem Protein PcrV. DZIF-Forschende haben herausgefunden, dass chronisch infizierte Patientinnen und Patienten hochwirksame Antikörper gegen PcrV entwickeln. Darauf aufbauend konnten monoklonale Antikörper (mAbs) hergestellt werden, die das T3SS blockieren und so die Virulenz von P. aeruginosa reduzieren. Ziel des PANTIPA-Projekts ist die Entwicklung eines patientenabgeleiteten monoklonalen Antikörpers zur Behandlung schwerer P. aeruginosa-Infektionen. Nach erfolgreichen präklinischen Untersuchungen wurde UHC-D9b als Entwicklungskandidat ausgewählt und geht nun in die nächste Entwicklungsphase mit Prozessentwicklung und GMP-konformer Herstellung.
„Mit diesem Projekt legen wir die Grundlage, innovative Antikörpertherapien aus der Grundlagenforschung in die klinische Anwendung zu überführen. Unser Ziel ist es, Patientinnen und Patienten mit schweren Infektionen eine wirksame und sichere Alternative zu bieten.“
Hintergrund
Antibiotikaresistenzen zählen zu den größten Herausforderungen der modernen Medizin. Pseudomonas aeruginosa ist ein besonders problematischer Erreger, der häufig gegen mehrere herkömmliche Antibiotika resistent ist und dadurch schwer behandelbare Infektionen verursachen kann. Insbesondere bei schwerkranken oder immungeschwächten Patientinnen und Patienten kann er lebensbedrohliche Infektionen wie Lungenentzündungen, Wundinfektionen oder Sepsis auslösen. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) zählt P. aeruginosa zu den Erregern, für die dringend neue Behandlungsmöglichkeiten benötigt werden.
Ein besonders gefährlicher Mechanismus von P. aeruginosa ist das Typ-III-Sekretionssystem (T3SS). Darüber kann das Bakterium toxische Proteine direkt in menschliche Zellen injizieren und so den Krankheitsverlauf verschlimmern. Ein zentraler Bestandteil des T3SS ist das Protein PcrV. Wird PcrV blockiert, kann die Funktion des T3SS gehemmt und damit die Virulenz des Bakteriums reduziert werden.
Entwicklung
Antikörper sind natürliche Abwehrstoffe unseres Immunsystems, die gezielt Krankheitserreger oder deren Bestandteile erkennen und neutralisieren können. DZIF-Forschende an der Uniklinik Köln haben entdeckt, dass Menschen, die über längere Zeit mit P. aeruginosa infiziert sind, besonders wirksame Antikörper gegen PcrV bilden. Auf dieser Grundlage konnten im Labor monoklonale Antikörper (mAbs) hergestellt werden, die direkt gegen PcrV gerichtet sind. Im Tiermodell reduzierten die Antikörper sowohl die Bakterienlast als auch Schädigungen des Lungengewebes und zeigten dabei eine mit herkömmlichen Antibiotika vergleichbare Wirksamkeit.
In der ersten Entwicklungsphase wurden mehrere Antikörperkandidaten in präklinischen Studien untersucht. UHC-D9b erwies sich dabei als der vielversprechendste Kandidat und wurde für die weitere Entwicklung ausgewählt.
In der zweiten Projektphase wird UHC-D9b nun in Richtung klinischer Anwendung weiterentwickelt. Der Antikörper soll unter streng kontrollierten Bedingungen der Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) in Zellkulturen produziert und gegen zahlreiche klinische Pseudomonas-Isolate getestet werden, um zu untersuchen, wie wirksam er gegen unterschiedliche Bakterienstämme ist. Zudem wird geprüft, ob sich während der Behandlung Resistenzen gegen den Antikörper entwickeln können. Mit der Prozessentwicklung und GMP-konformen Herstellung wurde die Celonic Group als spezialisierter Entwicklungspartner beauftragt.
Parallel dazu wird eine umfassende Marktanalyse durchgeführt, um potenzielle Anwendungsgebiete auch aus wirtschaftlicher Perspektive zu bewerten. Dies erfolgt in enger Abstimmung mit dem Team der Produktentwicklung des DZIF, das auch in das Projektmanagement eingebunden ist.
Langfristiges Ziel ist es, UHC-D9b für zwei mögliche Anwendungsgebiete zu entwickeln: zum einen für die gezielte Behandlung akuter P. aeruginosa-Infektionen wie Lungenentzündungen oder Sepsis und zum anderen für den vorbeugenden Schutz besonders gefährdeter Patientinnen und Patienten durch passive Immunisierung.
PANTIPA und die weitere Entwicklung von UHC-D9b werden durch mehrere Förderprogramme unterstützt:
- Das Forschungsprojekt (INNOPAK; Innovative Präzisionsantikörper gegen antibiotikaresistente Pseudomonas aeruginosa-Bakterien) wird in der ersten Förderrunde des Programms „GO-Bio next“ des Bundesministeriums für Forschung, Technologie und Raumfahrt (BMFTR) mit 5,4 Millionen Euro unterstützt.
- Die ForTra gGmbH für Forschungstransfer der Else Kröner-Fresenius-Stiftung (EKFS) unterstützt die GMP-konforme Herstellung des Antikörpers mit 1,2 Millionen Euro.
- Ergänzend fördert die EKFS über ihre Förderlinie „Translatorik“ mit 350.000 Euro die Vorbereitung einer Phase-I-Studie, in der der Antikörper erstmals am Menschen getestet werden soll.
