Projekt

Entwicklung eines Impfstoffs zum Schutz vor Helicobacter pylori

Kurzbeschreibung

Helicobacter pylori gehört zu den Top 10 der von der WHO aufgelisteten bakteriellen Bedrohungen, bei denen eine Behandlung aufgrund steigender Antibiotikaresistenzen immer schwieriger wird. Mehr als die Hälfte der Weltbevölkerung ist chronisch mit diesem Bakterium infiziert. Der Erreger ist ein anerkanntes Karzinogen (Klasse I), das jedes Jahr für mindestens 750.000 Fälle von Magenkrebs verantwortlich ist. Das Projekt zielt auf die Entwicklung eines Impfstoffs ab, der vor einer Infektion mit H. pylori schützen kann. Dieser Ansatz basiert auf einer Auswahl neu identifizierter Oberflächenproteine als Impfstoffkandidaten, die hinsichtlich Immunogenität und Schutzwirkung in vivo priorisiert werden. Anschließend wird der Proteinimpfstoff in seiner Zusammensetzung, Formulierung und Applikation optimiert. Das Team um Markus Gerhard wird außerdem Studien mit neuen Impfansätzen (RNAs, virale Vektoren) durchführen und diese mit der Proteinvakzine vergleichen und kombinieren, um einen präklinischen Kandidaten zu definieren. Dieser kann dann in einer späteren Förderperiode über präklinische Studien und Toxizitätsstudien bis hin zur klinischen Prüfung weiterentwickelt werden.

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Eine große Herausforderung bei der Entwicklung des prophylaktischen Impfstoffs gegen H. pylori besteht darin, effektive mukosale Adjuvans-Formulierungen zu finden, die die Immunantwort in der Schleimhaut verstärken. Bisher sind nur wenige mukosale Adjuvantien verfügbar, die auch für die Anwendung im Menschen geeignet sind. Das Team um Markus Gerhard testet aktuell neue, vielversprechende mukosale Adjuvantien unter Bedingungen einer prophylaktischen Impfung. Dafür werden Mäuse immunisiert, um eine lokale, humorale und zelluläre Immunantwort gegen H. pylori zu induzieren. Dabei ist zu beachten, dass die Induktion mukosaler Immunität einen Einfluss auf das Mikrobiom im Magen haben könnte und somit als relevante Nebenwirkung aus regulatorischer Sicht berücksichtigt werden muss. Darüber hinaus könnten solche Veränderungen des Mikrobioms im Magen-Darm-Trakt einen unterstützenden, aber auch einen abmildernden Effekt auf die Wirkung eines Impfstoffs haben. Daher möchten wir mittels 16S rRNA-Sequenzierung überprüfen, ob und in welchem Umfang die immunstimulatorischen mukosalen Adjuvantien die Zusammensetzung des Mikrobioms im Magen-Darm-Trakt im Rahmen der prophylaktischen Impfung verändern.

Wir untersuchen außerdem die genomische Vielfalt von H. pylori unter dem durch den Impfstoff ausgelösten selektiven (Immun-)Druck, um eine Umgehung des Immunsystems durch Antigenverlust oder nichtsynonyme Mutationen auszuschließen. Zu diesem Zweck werden H. pylori-Stämme aus den Mausmodellen, die zur Evaluierung unserer Impfstoffkandidaten verwendet werden, mittels Genomsequenzierung, Methylomanalyse und Transkriptomanalyse untersucht. Auf diese Weise wollen wir den selektiven (Immun-)Druck verstehen und quantifizieren, der von den prophylaktischen Impfstoffkandidaten ausgeübt wird.