Projekt

Immunregulation des humanen Cytomegalievirus im immunsupprimierten Wirt

Kurzbeschreibung

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT) ist eine der wichtigsten Behandlungsmöglichkeiten bösartiger Erkrankungen des Blutes, also der hämatologischen Malignome. Es gibt zwei schwere Komplikationen nach einer Stammzelltransplantation: Erstens kann sich die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) entwickeln, eine Entzündung, die sich hauptsächlich in Darm, Haut oder Leber manifestiert und zweitens kann es zu einer Reaktivierung des humanen Cytomegalievirus (HCMV) kommen, was bei 60 % der seropositiven Patienten der Fall ist. Dieses Wiederauftreten kann schwerwiegende Folgen haben, die z. B. zu einer Lungenentzündung, Kolitis oder Enzephalitis führen, oder die Anzahl der Erkrankungen sowie der Todesfälle erhöhen können.
Ziel dieses Projekts ist es, neue Wirts- und Virusfaktoren oder Biomarker zu finden, die ermöglichen, die Reaktivierung von HCMV und das Ergebnis nach der Stammzelltransplantation vorherzusagen. Dies birgt das Potenzial, die Anwendung individueller Therapien zu ermöglichen, die dank weniger Nebenwirkungen für den Patienten die Lebensqualität und das Überleben nach einer HSZT verbessern.

Ansprechpartner

Zu den schwerwiegendsten Komplikationen nach einer hämatopoetischen Stammzell­transplantation (HSZT) gehören die Entwicklung der Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) und die Reaktivierung des humanen Cytomegalievirus (HCMV), welche schwere Krankheiten wie Lungenentzündung, Kolitis oder Enzephalitis verursachen können. Bei etwa 60 % der seropositiven HCMV-Patienten (Empfänger oder Spender positiv) wird HCMV nach der HSZT reaktiviert. Somit ist das Virus nach wie vor die schwerwiegendste infektiöse Komplikation innerhalb von 30 bis 100 Tagen nach der Stammzell­transplantation, mit einhergehender erhöhter Morbidität und Mortalität. Die prophylaktische antivirale Behandlung ist in der Regel für CMV-seropositive HSZT-Patienten aufgrund schwerer Nebenwirkungen von antiviralen Medikamenten wie Ganciclovir auf das hämatopoetische System nicht geeignet.

Während einige Faktoren bereits bekannt sind, die die Reaktivierung von CMV bei Transplantations­patienten beeinflussen, sind virale Gene und Proteine und deren Einfluss auf die Modulation der Zytokinsekretion des Wirtes noch nicht im Detail untersucht. Darüber hinaus könnten Unterschiede in Virusstämmen oder Genom-Populationen eine Rolle bezüglich des Ergebnisses der CMV-Reaktivierung nach der Stammzelltransplantation spielen. Ziel dieser Studie ist es daher, sowohl zelluläre als auch virale Faktoren zu bestimmen, die die Vorhersagbarkeit der Reaktivierung von CMV erhöhen könnten. Außerdem soll die Untersuchung aufzeigen, wie das Ergebnis nach der HSZT verbessert werden kann. Darüber hinaus kann diese Studie auch detailliertere Einblicke in die Wirkung von Zytokinprofilen auf die Entwicklung von GvHD nach der HSZT gewähren. Letztendlich würden zuverlässige Biomarker ermöglichen, die Patienten individuell nach ihrem persönlichen Risiko für die Entwicklung einer HCMV-Erkrankung oder der GvHD zu behandeln.

Die Studie wird an der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH) durchgeführt und von Dr. Penelope Kay-Fedorov (Institut für Virologie) in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Eva Mischak-Weissinger von der Klinik für Hämatologie, Hämostaseologie, Onkologie und Stammzelltransplantation koordiniert. Aus dieser Klinik werden die Patienten für die Studie rekrutiert. Die quantitativen Zytokinmessungen mittels Luminex werden am Institut für Transplantationsimmunologie unter der Leitung von Prof. Dr. Christine S. Falk durchgeführt. Dr. Tina Ganzenmüller und Dr. Albert Heim, beide vom Institut für Virologie, unterstützen das Projekt mit ihrer Expertise in der klinischen Virologie und der Hochdurchsatz-Sequenzierung (Next-Generation-Sequencing, NGS), um virale Gene zu identifizieren, die einen Einfluss auf die Wiederherstellung des Immunsystems, die HCMV-Reaktivierung und das Ergebnis nach der HSZT haben könnten.

Zur Definition von Biomarkern werden klinische Parameter wie CMV-Reaktivierung oder GvHD mit Zytokinspiegeln im Plasma zu verschiedenen Zeitpunkten nach der HSZT (bis zu Tag 100 nach der HSZT), CMV-Serostatus, CMV-Stamm und dem Grad der Immunrekonstitution verglichen. Vor­­­läufige Daten deuten bereits darauf hin, dass sich die Zytokinsekretion zwischen Patienten mit und Patienten ohne CMV-Reaktivierung unterscheiden und dass eine Kombination von Faktoren, z. B. Zytokine, als Risikomarker für die Vorhersage der CMV-Reaktivierung von HSCT-Patienten dienen könnte. Darüber hinaus lassen Sequenzierungsdaten vermuten, dass Unterschiede in CMV-Stämmen einen Einfluss auf die Entwicklung von GvHD nach einer HSCT haben könnten. Um diese Ergebnisse zu erweitern und zu validieren, werden wir auch zukünftig über die Transplantationskohorte des DZIF Patienten aus anderen Zentren rekrutieren.