Projekt

Ein Wirkstoff gegen das Methicillin-resistente Bakterium Staphylococcus aureus

Kurzbeschreibung

Einige klinische Studien unterstützen die Ansicht, dass nosokomiale Infektionen durch Staphylococcus aureus (S. aureus), wie z. B. eine mit der Beatmung zusammenhängende Lungenentzündung, Bakteriämie und Sepsis oder Wund- und Implantat-Infektionen durch jene Bakterienstämme ausgelöst werden, welche die Nase des betreffenden Patienten vorübergehend oder dauerhaft besiedeln. Aus diesem Grund ist es erforderlich, entsprechende Risikopersonen z. B. unter mehrtägigem Einsatz von Antibiotika-haltigen Cremes zu dekolonisieren. Unser Wirkstoff-Kandidat „HY-133“ wurde speziell entwickelt, um bisher nicht erreichte Anforderungen an ein Therapeutikum zur Dekolonisierung zu erfüllen:. a) hohe Effizienz und schnelle bakterizide Wirkung innerhalb von weniger als 24 Stunden b) Wirksamkeit gegen resistente Stämme und selbst keine Resistenzen induzierend c) hohe Spezifität für S. aureus (sowohl Methicillin-sensitive, als auch Methicillin-resistente Stämme), ohne die physiologische Flora zu beeinträchtigen.

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Inhalt und Ziel dieses Projekts sind die GMP-konforme Produktion von HY-133 im Gramm-Bereich, die nachfolgende Formulierung als Hydrogel zur Anwendung in der menschlichen Nase mittels Applikator und die Überprüfung der Tolerabilität, Immunogenität und Effektivität von HY-133 in gesunden freiwilligen Probanden mit bekannter S. aureus-Besiedlung. Im Rahmen des Projektes werden Wirksamkeitsstudien mit dem Phagenlysin sowohl in vitro als auch in vivo durchgeführt. Hierbei geht es um die Zeit- und Dosis-Abhängigkeit der Wirkung. Nach einer Optimierung der Wirkstoffkonzentration in vitro wurden zwei verschiedene Behandlungsschemata im Tiermodell überprüft.

Alternativ zum Tiermodell wurden Versuche mit humanen Hautmodellen durchgeführt, die hervorragende Ergebnisse lieferten. Die Konzentration von 1 mg/ml HY-133 führte in allen Fällen zu einer vollständigen Abtötung von S. aureus innerhalb von 30 min. Die Konzentration von 0,1 mg/ml zeigte in einzelnen Proben der Messreihe noch geringe Zahlen überlebender Bakterien sowohl nach 30 min als auch nach 2 h. Aus diesen Daten wird ersichtlich, dass eine Konzentration über 0,1 mg/ml für eine vollständige Eradikation von S. aureus innerhalb von 30 min ausreichen müsste.

Zugleich wird an der Formulierung des Hydrogels gearbeitet. Nachdem durch die Änderung des Lagerpuffers eine deutlich erhöhte Stabilität des Phagenlysins auch bei Raumtemperatur erzielt werden konnte, laufen derzeit die Untersuchungen zum Einfluss der Gelbildner auf die Proteinstabilität. Bei den bisher entwickelten Rezepturen wird der Wirkstoff ohne Verzögerung freigesetzt, wodurch das Risiko einer bakteriellen Wiederbesiedlung besteht. Durch eine Formulierung mit verzögerter, kontinuierlicher Freisetzung sollte eine längerfristige Dekolonisierung erreichbar sein. Die Entwicklung des hochselektiven Dekolonisierungs-Lysins stellt einen großen Fortschritt in der Wirkstoffentwicklung dar. Ziel ist die selektive Entfernung von Pathobionten, ohne die normale Flora zu beeinträchtigen.