PhageLive: Kombination von Bakteriophagen und nützlichen Darmbakterien zur gezielten Darmdekolonisierung
Bei besonders gefährdeten Patient:innen, etwa während einer Krebstherapie, kann die Besiedlung des Darms mit multiresistenten Bakterien das Risiko schwerer Infektionen erhöhen. Dazu gehören antibiotikaresistente Stämme des Darmbakteriums Escherichia coli. Um solche Bakterien gezielt aus dem Darm zu entfernen, werden bislang vor allem antibiotikabasierte Verfahren untersucht. Diese können jedoch die natürliche Darmmikrobiota beeinträchtigen und die Entstehung weiterer Resistenzen begünstigen. Das Projekt PhageLIVE entwickelt einen neuen Ansatz, um multiresistente Bakterien gezielt aus dem Darm zu verdrängen. Dafür sollen Bakteriophagen, die bestimmte Bakterien abtöten, mit nützlichen Darmbakterien kombiniert werden. Die Kombination soll die Zahl unerwünschter Bakterien dauerhaft senken und so das Infektionsrisiko von Patient:innen verringern. Das Projekt baut auf früheren DZIF-Forschungsarbeiten auf und soll die Grundlagen für die weitere Entwicklung eines neuen therapeutischen Produkts schaffen.
Bei Hochrisikopatient:innen, beispielsweise während einer Krebstherapie, steht die Besiedlung des Darms mit Escherichia coli (E. coli), die Breitband-Beta-Laktamasen (ESBL) produzieren, in Zusammenhang mit einer hohen Inzidenz nachfolgender Infektionen, die durch diese Erreger verursacht werden. Um das Infektionsrisiko bei Krebspatient:innen zu mindern, werden prophylaktische Strategien zur selektiven Darmdekontamination (SDD) untersucht.
Bislang legen die evaluierten Strategien zur SDD, die auf ESBL-produzierende Enterobacterales abzielen, den Schwerpunkt vor allem auf den Einsatz oraler, nicht resorbierbarer Antibiotika. Deren Einsatz kann jedoch den Selektionsdruck und die Resistenzentwicklung in der Darmmikrobiota fördern und somit zu den oben genannten Problemen beitragen.
Phagen und nützliche Darmbakterien kombinieren
PhageLIVE verfolgt einen neuen Ansatz zur gezielten Darmdekolonisierung: Bakteriophagen, also Viren, die gezielt Bakterien infizieren und abtöten können, sollen mit lebenden therapeutischen Bakterien kombiniert werden. Diese sogenannten Live Biotherapeutic Products (LBPs) können unerwünschte Bakterien durch Konkurrenz um Nährstoffe und Lebensraum verdrängen.
Der Einsatz von Phagen stellt eine vielversprechende Strategie zur Bekämpfung antibiotikaresistenter Bakterien dar, da sie deren Zahl schnell und deutlich reduzieren können. Phagen sind jedoch in hohem Maße stammspezifisch. Frühere Projekte haben gezeigt, dass Bakterien insbesondere im Darmmilieu schnell Resistenzen gegen Phagen entwickeln können. Untersuchungen zu lebenden therapeutischen Bakterien haben hingegen gezeigt, dass LBPs unerwünschte Bakterien zwar langsamer als Phagen, aber ebenfalls gezielt verdrängen und gleichzeitig deren Resistenzentwicklung verhindern können.
Grundlage für ein neues therapeutisches Produkt
Das Projekt baut auf früheren DZIF-Arbeiten am Universitätsklinikum Köln (UKK), am Leibniz-Institut DSMZ (DSMZ) und am Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung (HZI) auf – insbesondere auf der Identifizierung hochaktiver E. coli-Phagen am UKK und der DSMZ und der Charakterisierung von Kommensalbakterien mit hoher Verdrängungskapazität gegenüber E. coli und multiresistenten Enterobacterales am HZI.
Nun soll geprüft werden, ob sich die beiden Ansätze sinnvoll kombinieren lassen und gemeinsam eine wirksamere, länger anhaltende Verringerung der Bakterienzahl ermöglichen. Ziel ist die Entwicklung eines geeigneten Produktkandidaten als Grundlage für eine spätere Herstellung unter GMP-Bedingungen und anschließende klinische Studien.
